Agentes antivirales (no retrovirales).

Aspectos generales de los virus

Fármacos antivirales 

Los fármacos antivirales solo suprimen la replicación vírica. La contención y eliminación del virus requiere la respuesta inmunitaria intacta del hospedador.

Fármacos antiherpéticos - Fármacos anticitomegalovirus (CMV).

ACICLOVIR

Es un análogo núcleo-sódico de guanina acíclico, al que le falta un 3´- hidroxilo en la cadena lateral. El efecto antiviral se limita a los virus herpéticos. Su mecanismo de acción lo ejerce inhibiendo la síntesis del ADN viral. Su selectividad de actuación depende de la interacción de dos proteínas virales diferentes; la VHS timidinacinasa y la ADN polimerasa.

Virus de la varicela-zoster (VVZ)

Este virus puede producir infección diseminada o lesiones dermatómicas típicas. Puede ocasionar encefalitis con distribución en la rama oftálmica del nervio facial. En esta entidad (varicela-zoster) se recomienda el aciclovir ya que acorta la duración de la enfermedad y en los casos de herpes-zoster, disminuye la neuralgia pos-herpética. La resistencia del VVZ al aciclovir, se debe a mutaciones en la timidina-cinasa del virus. El aciclovir se distribuye de manera amplia en líquidos corporales (líquido céfalo-raquídeo (LCR), humor acuoso, etc.). La semivida de eliminación del aciclovir del plasma es de 2,5 h. La principal excreción del fármaco es renal, muy poco se elimina en forma de metabolito (13). Efectos adversos. Puede producirse una neuropatía reversible, y en ocasiones se presentan temblores y convulsiones.

 

VALACICLOVIR

Es un profármaco de aciclovir, el cual es convertido de manera rápida en aciclovir después de su administración por vía oral. Dicha conversión es el resultado de hidrólisis enzimática. La biodisponibilidad oral relativa al aciclovir aumenta hasta el 70 % después de administrar el valaciclovir.

 

GANCICLOVIR – VALGANCICLOVIR

Es un análogo glucosídicoguanínico-acíclico semejante en su estructura al aciclovir. El ganciclovir tiene acción inhibitoria contra los herpesvirus pero en especial contra el citomegalovirus humano (beta) 5, miembro de la subfamilia Betaherpesvirus, de la familia Herpesviridae, que comprende cuatro genotipos principales. El mecanismo de acción del ganciclovir es inhibiendo la síntesis del ADN viral. El fármaco se distribuye ampliamente por el organismo incluido el LCR, y está indicado en la retinitis por citomegalovirus y otras infecciones graves (colitis, esofagitis, neumonitis, etc.) especialmente en pacientes inmunosuprimidos y trasplantados de órganos sólidos y médula ósea.

 

CIDOFOVIR

El cidofovir es análogo nucleotídico-cistidínico efectivo contra los virus herpéticos. El virus del papiloma humano (VPH), se considera del grupo Papilomavirus familia Papovaviridae y tiene genoma ADN. El cidofovir inhibe las cepas de HSV y VVZ resistentes al aciclovir. El cidofovir inhibe la síntesis del ADN del virus al retrasar la elongación de la cadena.

 

FAMCICLOVIR - PENCICLOVIR

El famciclovir es un profármaco esterdiacetílico del 6-desoxipenciclovir, un análogo nucleodisídicoacídico de guanina. El fármaco no posee actividad antiviral intrínseca. El medicamento se transforma rápidamente en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación de un anillo purínico. El penciclovir inhibe la síntesis del ADN viral. En células infectadas por el VHS o VVZ es fosforilado en un principio por la timidina-cinasa del virus. También se produce inhibición de la ADN-polimerasa viral.

 

FOSCARNET

El foscarnet es el fosfonofarmato trisódico. Tiene acción sobre los virus herpéticos (CMV), así como en el VIH. El foscarnet inhibe la síntesis del acido nucleico viral al actuar contra la ADNpolimerasa de los virus herpéticos (CMV) o en la retrotranscripción del VIH. Se recomienda en retinitis por el CMV en pacientes con SIDA y en ocasiones se emplea para la enfermedad por CMV en pacientes con trasplantes de médula ósea.

 

TRIFLURIDINA

La trifluridina es un nucléosido pirimidinofluorado con actividad inhibitoria contra los virus VHS y CMV que inhibe la replicación de los virus herpéticos. El fármaco también inactiva la timidilato-sintasa. Igualmente es un inhibidor competitivo de la incorporación del trifosfato de timidina en el ADN. La trifluridina es incorporada en el ADN viral. En la actualidad se emplea el medicamento en forma tópica para tratar la querato-conjuntivitis y la queratitis epitelial ocasionada por el VHS. Entre los efectos adversos se incluyen reacciones de hipersensibilidad, irritación y edema palpebral.

 

DOCOSANOL

Alcohol saturado de cadena larga, se emplea en forma de ungüento al 10 % para tratar el herpes labial recurrente (VHS). No inactiva en forma directa al virus pero al parecer bloquea la fusión entre la membrana celular y la cubierta viral e inhibe la penetración del virus a la célula.

 

Fármacos contra los virus de las hepatitis

Hepatitis A. No existe tratamiento específico para pacientes con hepatitis viral tipo A. Se recomienda reposo y dieta adecuada. En la hepatitis severa se aconseja hospitalización.

Hepatitis delta. Las investigaciones para determinar la terapia adecuada para la hepatitis crónica aun no han concluido.

Hepatitis E. No existe tratamiento específico para la hepatitis viral aguda por el virus E. Se recomienda reposo y dieta adecuada.

Hepatitis G. En el tratamiento de la hepatitis G crónica se recomienda el alfa-interferón.

En el tratamiento de la hepatitis crónica en general (Virus de la Hepatitis B y C) se está empleando el interferón pegilado alfa 2a (de liberación prolongada), que ha resultado superior al convencional.

 

INTERFERONES

Los interferones (IFN) son potentes citocinas que poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa. Son sintetizados por las células del huésped en respuesta a diversos inductores. Existen tres principales clases de interferones humanos, con actividad antiviral: α, β y γ.

El IFNα (alfa) y el IFNβ (beta) son producidos por casi todas las células en respuesta a una infección viral y a una gran variedad de otros estímulos, incluyendo ARN bicantenario y ciertas citokinas (interleukinas IL-1 e IL-2) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNTα) que es una citokina proinflamatoria. El factor de necrosis tumoral es una superfamilia que incluye 19 miembros y lo producen los monocitos, macrófagos, células dendríticas y células Th1 y otros tipos celulares. La producción IFNγ está restringida a los linfocitos T y células citolíticas que reaccionan a estímulos antigénicos, mitógenos y citokinas específicas. El IFNα y el IFNβ, tienen una acción antiviral y antiproliferativa, estimulan la acción citotóxica de linfocitos y macrófagos y regulan los antígenos de histocompatibilidad.

El IFNγ tiene menos actividad antiviral pero de efectos inmuno-reguladores más potentes. Muchos virus animales son inhibidos por los interferones, si bien muchos de los virus ADN son relativamente insensibles.

 

LAMIVUDINA

Es un análogo nucleósido (didesoxi 3 tiacitidina) oral que se tolera bien; el fármaco inhibe latranscriptasa inversa del VIH y la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B. La lamivudina inhibe la replicación del VHB en concentraciones de 4 a 7 ng/mL con poca citotoxicidad. La lamivudina (trifosfato) es un potente inhibidor de la polimerasa del ADN, la mediavida intracelular del trifosfato es de 19 horas aproximadamente en el interior de las células infectadas por VHB de allí que es factible la administración del medicamento una vez al día (25). La lamivudina aumenta su actividad contra hepadnavirus cuando se combina con adefovir o penciclovir. Las zonas de mutación en la ADNpolimerasa del virus de la hepatitis B reduce marcadamente la sensibilidad del microorganismo. La resistencia del virus a la lamivudina le confiere resistencia cruzada a otros fármacos tales como emtricitabina frecuentemente se asocian a una mutación adicional que confiere resistencia cruzada con el famciclovir (33). Los virus de la Hepatitis B resistentes a lamivudina mantienen su susceptibilidad a otros antivirales como son el adenofovir y tenofovir. La resistencia a lamivudina está asociada a niveles muy altos de ADN-VHB (33).

ADEFOVIR

El adefovir dipivoxil es un análogo nucleotídico (adenosina) oral que se tolera bien. Es una prodroga del adefovir. El uso clínico está limitado a infecciones por VHB incluyendo las cepas de VHB resistentes a la lamivudina. El fármaco inhibe la replicación de de los hepadnavirus. In vitro la combinación de adefovir y lamivudina incrementa la actividad contra los hepadnavirus. Mecanismo de acción y resistencia. El adefovir dipivoxil penetra en la célula y es desesterificado a adefovir. Enzimas celulares transforman al adefovir en un difosfato que actúa como un inhibidor competitivo del ADN viral y de la transcriptasa reversa. El medicamento actúa como terminador de la cadena de la síntesis del ADN viral. El adefovir tiene una mayor afinidad por la ADN-polimerasa del VHB en comparación con la ADN-polimerasa celular. La vida media intracelular del difosfato de adefovir es prolongada, de allí que una dosis diaria por vía oral del producto, es suficiente. La resistencia del adefovir se ha detectado en aproximadamente un 4% de los pacientes con hepatitis crónica infectados por el VHB, durante 3 años de tratamiento prolongado. Esto puede ser consecuencia de mutaciones en la VHB polimerasa

 

ENTECAVIR

El entecavir es un potente análogo nucleósido (guanina) oral anti–VHB y se tolera bien. Sufre una fosforilación que ocurre dentro de la célula. El trifosfato del fármaco compite con el trifosfato de desoxiguanosina endógena e inhibe las actividades de la polimerasa del VHB (preparación de bases, transcripción inversa de la cadena negativa del ARN-mensajero, síntesis de la cadena positiva del ADN del VHB).

 

TENOFOVIR – (DISIPROXILO)

Es un potente análogo nucleotídico (acíclico) oral, se emplea en infecciones crónicas por el VHB con buena tolerancia.

 

TELBIVUDINA

Es un análogo nucleosídico (timidina), se administra por vía oral y se tolera bien. Se emplea para las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y elimina el ADN-VHB. Ocasiona seroconversión del Ag VHBe y del Ag VHBs. Produce normalización de las enzimas hepáticas. La telbivudina es fosforilada por cinasas celulares hasta la forma de trifosfato activo con semivida de 14 horas. El fosfato de telbivudina inhibe la ADN-polimerasa del VHB. La incorporación del trifosfato de telbivudina al ADN viral hace que termine su cadena.

 

Antivirales contra la influenza

ADAMANTANOS AMANTADINA Y RIMANTADINA

La amantadina es un agente antiviral (clorhidrato de 1-adamantanamina) y su derivado rimantadina (α-methyl-1-adamantane methylamine hydrochloride), son activos contra el virus de la influenza A e inefectivo contra los otros dos virus de la influenza B y C. Las propiedades antigénicas de dos proteínas estructurales internas relativamente estables (una núcleoproteína y la proteína de la matriz) determinan el tipo de virus. A su vez los virus de la influenza A se dividen en subtipos según dos glicoproteínas de la superficie vírica: la hemaglutinina y la neuraminidasa. Existen 16 subtipos diferentes de hemaglutinina (H) y nueve subtipos distintos de neuraminidasa (N). Los subtipos actuales de la influenza A que circulan ampliamente entre los seres humanos son el A (H1N1) y el A (H3N2). 

Tanto la amantadina como la rimantadina evitan la entrada del virus de la influenza A en la célula, al bloquear la acidificación endosómica que es necesaria para la fusión de la cubierta del virus con la membrana de la célula hospedadora. Estos medicamentos son eficaces cuando el tratamiento se inicia en las primeras 48 horas del comienzo de los síntomas y se mantiene de 7 a 10 días. Ambos fármacos pueden emplearse como profilácticos de la influenza A en individuos no inmunizados y que se han expuesto al virus.

 

OSELTAMIVIR

El oseltamivir es un inhibidor de la neuroaminidasa (glicoproteína de la superficie viral), es inocua y eficaz tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la influenza A y B. El oseltamivir es un medicamento que se administra por vía oral (cápsulas y jarabe).

 

ZANAMIVIR

El zanamivir se presenta como polvo seco con lactosa como portadora, que se inhala por la boca. Es un análogo del ácido siálico que inhibe en forma muy efectiva la neuraminidasa de los virus de influenza A y B. El fármaco inactiva la replicación de los virus de la gripe A y B que incluye cepas resistentes a la amantadina, rimantadina y oseltamivir. El zanamivir origina agregación viral en la superficie celular y así, evita la propagación del virus en las vías respiratorias.

La resistencia de los virus al zanamivir se debe probablemente a mutaciones en las glicoproteínas de superficie (hemaglutinina y neuraminidasa).

 

Otros fármacos antivirales

RIBAVIRINA

La ribavirina es un análogo nucleosídico de purina. Se ha demostrado que la ribavirina posee un amplio espectro de actividad para virus que contienen ADN y ARN. Se considera que su mecanismo de acción se debe a alteraciones de nucleótidos celulares e inhibición del ARNmensajero viral. Uso terapéutico. La ribavirina oral asociada con peg IFNα 2a o 2b inyectado, se considera el tratamiento habitual de la hepatitis crónica por el VHC (47).

 

 

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