Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas.

 Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas.

Hematopoyesis

La sangre es un tejido altamente dinámico; cada día se forman más de 200.000 millones de nuevas células. El proceso de formación de la sangre se llama hematopoyesis o hemopoyesis. La hematopoyesis se produce principalmente en la médula ósea roja y necesita vitaminas del complejo B, vitamina C, cobre, hierro y otros nutrientes.

La hematopoyesis responde a las demandas del cuerpo. Por ejemplo, puede aumentarse diez veces la producción de leucocitos en respuesta a una infección. El número de eritrocitos puede aumentarse hasta cinco veces su valor normal en respuesta a anemia o hipoxia. Diversas hormonas y factores de crecimiento influyen sobre el control homeostático de la hematopoyesis, lo cual abre oportunidades para intervenciones farmacológicas.

El proceso de la hematopoyesis empieza a partir de una célula madre capaz de madurar y convertirse en cualquier tipo de célula sanguínea. La ruta específica que sigue la célula madre, ya sea para convertirse en un eritrocito, un leucocito o una plaqueta, depende de las necesidades internas del cuerpo. La regulación de la hematopoyesis se produce mediante mensajes de hormonas como la eritropoyetina, productos secretados por los leucocitos denominados factores estimuladores de colonias y otras sustancias circulantes. En la actualidad, gracias a la tecnología del ADN recombinante, disponemos de algunos de estos factores de crecimiento en cantidad suficiente para poder utilizarlos como un medicamento.

 

Farmacoterapia con la eritropoyetina

Las hormonas naturales que estimulan alguno de los componentes de la formación de la sangre se denominan factores de crecimiento hematopoyéticos. Varios de estos factores de crecimiento se utilizan farmacológicamente para estimular la producción de eritrocitos, leucocitos o plaquetas.

El proceso de formación de eritrocitos, o eritropoyesis, se regula principalmente por la hormona eritropoyetina. Sintetizada en los riñones, llega hasta la médula ósea, en donde se une a los receptores de las células madres hematopoyéticas con el mensaje de que debe aumentarse la producción de eritrocitos. La eritropoyetina también estimula la producción de hemoglobina, necesaria para que los eritrocitos sean funcionales. 

La principal señal para aumentar la secreción de eritropoyetina es un descenso de la cantidad de oxígeno que llega a los riñones. Las concentraciones séricas de la eritropoyetina pueden aumentar hasta 1.000 veces en respuesta a una hipoxia intensa. Una hemorragia, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la anemia y las altitudes altas pueden producir esa hipoxia. La eritropoyetina se comercializa como epoetina alfa.

La darbepoyetina alfa es un agente más reciente, estrechamente emparentado con la epoyetina alfa. Tiene la misma acción farmacológica, eficacia y perfil de seguridad; sin embargo, la duración de su efecto es mayor, lo cual permite administrarla una sola vez a la semana. La darbepoyetina está autorizada para el tratamiento de la anemia asociada a la quimioterapia y a la insuficiencia renal crónica.

 

Tratamiento farmacológico con los factores estimuladores de colonias

Los factores estimuladores de colonias son sustancias naturales que estimulan la producción de células sanguíneas. Varios de ellos tienen aplicación farmacológica.

El control de la producción de los leucocitos, denominada leucopoyesis, es más complejo que la eritropoyesis porque hay varios tipos de leucocitos en la sangre. Las dos categorías básicas de factores de crecimiento de los leucocitos son las interleucinas y los factores estimuladores de colonias (CSF). Dado que la acción principal de las interleucinas es modular el sistema inmunológico más que fomentar la leucopoyesis, se describen en el capítulo dedicado a la modulación del sistema inmunitario.

Los factores estimuladores de colonias actúan a concentraciones muy bajas. Se cree que cada célula madre estimulada por estos factores de crecimiento es capaz de producir 1.000 leucocitos maduros. Los factores de crecimiento no sólo aumentan la producción de leucocitos, sino que activan las células ya existentes. Los ejemplos de la actividad aumentada incluyen el incremento de la migración leucocitaria con antígenos, la mayor toxicidad mediada por anticuerpos y la fagocitosis aumentada.

Los CSF se denominan según el tipo de célula sanguínea que estimulan. Por ejemplo, el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) aumenta la producción de neutrófilos, el tipo de leucocitos más frecuente. El factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) incita la producción tanto de granulocitos como de macrófagos. El proceso de identificación de los diversos CSF endógenos, la determinación de su función normal y la exploración de su potencial utilidad como agentes terapéuticos es un área emergente de la farmacología.

Existen actualmente varios CSF, producidos mediante la tecnología del ADN recombinante, disponibles como agentes terapéuticos. El objetivo del tratamiento con los CSF es producir un incremento rápido del número de neutrófilos en los pacientes que tienen su sistema inmunológico suprimido (neutropenia). El tratamiento con los CSF acorta la duración del tiempo durante el cual los pacientes son susceptibles de sufrir una infección mortal. Entre sus indicaciones clínicas se incluyen las de los pacientes sometidos a quimioterapia, que han recibido un trasplante o que presentan ciertos tipos de tumores.

El filgrastim es similar al G-CSF natural y se utiliza principalmente en los casos de neutropenia crónica o de neutropenia secundaria a la quimioterapia. El pegfilgrastim es una forma del filgrastim con una molécula de polietilenglicol (PEG) unida. El PEG disminuye la eliminación renal de la molécula, permitiéndola así permanecer durante más tiempo en el organismo y prolongar su acción. El sargramostim es similar al GM-CSF y se utiliza para tratar la neutropenia de pacientes en tratamiento por una leucemia mieloide aguda y aquellos sometidos a un trasplante autólogo de médula ósea.

 

Farmacoterapia con factores estimuladores de plaquetas

Los pacientes con anemia frecuentemente pueden beneficiarse de los medicamentos que aumentan la producción y función de las plaquetas. Se han desarrollado algunos fármacos para esta función.

La producción de plaquetas, o trombopoyesis, empieza cuando los megacariocitos de la médula ósea empiezan a liberar pequeños fragmentos rodeados de membrana. Estos fragmentos entran en la circulación sanguínea y se convierten en plaquetas. Un solo megacariocito puede producir miles de plaquetas.

La actividad de los megacariocitos está controlada por la hormona trombopoyetina que se produce en el hígado. La trombopoyetina no está disponible como un fármaco, aunque está actualmente valorándose en estudios clínicos.

La oprelvekina es un fármaco, producido mediante la tecnología del ADN recombinante, que estimula la producción de megacariocitos y de trombopoyetina. Aunque difiere ligeramente de la interleucina 2 endógena, ambas se consideran funcionalmente equivalentes. Se utiliza para estimular la producción de plaquetas en pacientes en riesgo de una trombocitopenia causada por la quimioterapia. El inicio de la acción es a los 5 a 9 días y el tratamiento generalmente se mantiene hasta que el número de plaquetas vuelve a superar los 100.000/mcL. El número de plaquetas se va a mantener elevado durante al menos 7 días desde la última dosis. La oprelvekina sólo se administra por vía SC. Su principal efecto secundario es la retención de líquido, lo cual puede ser un problema en pacientes que tienen una cardiopatía o nefropatía.

Clasificación de las anemias

La anemia es una patología en la que los eritrocitos tienen la capacidad de transporte de oxígeno disminuida. Aunque hay muchas causas diferentes de anemia, todas ellas pueden incluirse en alguna de las siguientes categorías:

• Pérdida de sangre por una hemorragia Mayor destrucción de eritrocitos
• Menor producción de eritrocitos

La anemia se considera un signo más que una enfermedad en sí misma. Para que el tratamiento sea eficaz es necesario identificar y tratar la enfermedad de base.

La clasificación de las anemias suele basarse en la descripción del tamaño y color de los eritrocitos. El tamaño puede ser normal (normocítica), pequeño (microcítica) o grande (macrocítica). El color depende de la cantidad de hemoglobina presente y se describe como rojo normal (normocrómica) o rojo pálido (hipocrómica).

Cada tipo de anemia tiene unas características específicas, pero todas ellas comparten signos y síntomas comunes. Si la anemia se instaura de forma gradual, el paciente puede mantenerse asintomático excepto durante el período de ejercicio físico. A medida que la enfermedad avanza, el paciente con frecuencia presenta palidez, una decoloración de la piel y las mucosas debida al déficit de hemoglobina. Debido al menor aporte de oxígeno a los músculos se produce una disminución de la tolerancia al esfuerzo, cansancio y obnubilación. Los mareos y desvanecimientos son frecuentes ya que el encéfalo no recibe suficiente oxígeno para funcionar adecuadamente.

Los aparatos respiratorio y cardiovascular compensan la depleción de oxígeno aumentando la frecuencia respiratoria y cardíaca. La anemia crónica o grave puede producir una insuficiencia cardíaca.

 

Farmacoterapia con la vitamina B12 y el ácido fólico

Según el tipo de anemia, se pueden administrar varias vitaminas y minerales para aumentar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Los agentes antianémicos más comunes son la cianocobalamina, el ácido fólico y el sulfato ferroso.

La vitamina B₁₂ y el ácido fólico son nutrientes dietéticos esenciales para las células en rápida división. Como la eritropoyesis tiene lugar a un ritmo elevado de forma continua durante toda la vida, las deficiencias de estos nutrientes con frecuencia se manifiestan en la forma de anemias.

La vitamina B₁₂ es un componente esencial de dos coenzimas que se necesitan para el crecimiento celular y la replicación del ADN normales. La vitamina B₁₂ no se sintetiza ni por las plantas ni por los animales; sólo las bacterias pueden fabricar esta sustancia. Dado que sólo se necesitan cantidades minúsculas de la vitamina B₁₂ (3 mcg/día), la deficiencia de esta vitamina no se suele deber a una ingesta diaria insuficiente. Por el contrario, la causa más frecuente es la ausencia del factor intrínseco, una proteína secretada por las células del estómago y que se necesita para absorber la vitamina B₁₂ en el intestino. Las enfermedades inflamatorias del estómago o su resección quirúrgica pueden producir una deficiencia del factor intrínseco. Las enfermedades inflamatorias del intestino delgado que alteran la absorción de los alimentos y nutrientes también pueden producir una deficiencia de vitamina B₁₂. Dado que la vitamina B₁₂ se encuentra principalmente en alimentos de origen animal, los vegetarianos estrictos pueden necesitar un suplemento vitamínico para evitar su deficiencia.

La consecuencia más grave de la deficiencia de la vitamina B₁₂ es la enfermedad, llamada anemia perniciosa o megaloblástica, que afecta tanto al sistema hematológico como al nervioso. Las células madre hematopoyéticas producen eritrocitos anormalmente grandes que no maduran completamente. Las células de la serie roja son las más afectadas si bien la deficiencia de maduración puede darse en las formas graves de la enfermedad. Los síntomas de la anemia perniciosa son inespecíficos y se instauran lentamente, a veces a lo largo de décadas. Los síntomas neurológicos pueden incluir pérdida de memoria, confusión mental, inestabilidad, hormigueo o entumecimiento de las extremidades, alucinaciones, cambios de carácter e incluso alucinaciones en los casos graves. Se puede producir un daño neurológico permanente si la enfermedad no se trata. El tratamiento farmacológico incluye la administración de cianocobalamina, una forma de la vitamina B₁₂ (consulte la sección «Fármaco prototípico»).

El ácido fólico, o folato, es un complejo vitamínico B esencial para la síntesis normal del ADN y el ARN. Al igual que ocurre con la vitamina B₁₂ , la deficiencia de ácido fólico puede manifestarse como una anemia. De hecho, el metabolismo de la vitamina B₁₂ y el del ácido fólico están estrechamente ligados; un déficit de B₁₂ producirá una falta de ácido fólico activado.

A diferencia de la vitamina B₁₂ , el ácido fólico no requiere un factor intrínseco para su absorción intestinal y la causa más frecuente de deficiencia de folato es un aporte dietético insuficiente. Esta deficiencia se observa frecuentemente en el alcoholismo crónico ya que el alcohol altera el metabolismo hepático del ácido fólico. Las dietas de moda y los trastornos de la absorción del intestino delgado también pueden producir una anemia por déficit de ácido fólico. Los signos hematopoyéticos de la deficiencia de folatos son los mismos que los del déficit de vitamina B₁₂ ; no obstante, no aparecen signos neurológicos. La deficiencia de folatos durante el embarazo se ha relacionado con malformaciones congénitas del tubo neural, como la espina bífida. El tratamiento suele consistir en el aumento del aporte alimentario de ácido fólico a partir de verduras verdes frescas, alubias y productos del trigo. En los casos en que no se puede conseguir un aporte alimentario adecuado, debe recurrirse al tratamiento con folato sódico o ácido fólico. El ácido fólico se analiza con mayor detalle en el capítulo 38, en donde puede encontrarse como un fármaco prototípico de las vitaminas hidrosolubles.

 

Farmacoterapia con hierro

El hierro es un mineral esencial para la función de varias moléculas biológicas. De todo el hierro del organismo, entre el 60% y el 80% del mismo está unido a la hemoglobina dentro de los eritrocitos. El hierro también es esencial para varias enzimas mitocondriales implicadas en el metabolismo y la producción de la energía de la célula. Como el hierro libre es tóxico, el organismo lo une a los complejos proteínicos de la ferritina, hemosiderina y transferrina. Las dos primeras mantienen los depósitos intracelulares de hierro, mientras que la transferrina transporta el hierro a los sitios del cuerpo en donde se necesita.

La causa más frecuente de anemia nutricional es la deficiencia de hierro. Una causa principal de anemia ferropénica es la pérdida aguda o crónica de sangre, como puede ocurrir en la úlcera péptica y las deficiencias dietéticas. Algunos individuos tienen una demanda de hierro aumentada, como las mujeres gestantes, las que tienen una menstruación copiosa o aquellos sometidos a un entrenamiento atlético intensivo. En estas circunstancias es posible que se necesite más de la dosis diaria recomendada (DDR) de hierro. El efecto más importante de la deficiencia de hierro consiste en una reducción de la eritropoyesis que da lugar a los síntomas de una anemia.

Cuando los eritrocitos mueren, prácticamente todo el hierro de su hemoglobina se incorpora a la transferrina y se recicla para su uso posterior. Gracias a este sistema de reciclado tan eficiente, el organismo sólo pierde cerca de 1 mg diario, con lo que las necesidades dietéticas son bastante reducidas en la mayoría de los sujetos. El equilibrio del hierro se mantiene aumentando la absorción del mineral en la zona proximal del intestino delgado. Los déficits de hierro más frecuentes en EEUU y Canadá se producen en las mujeres en edad fértil por las pérdidas de sangre durante la menstruación y por el embarazo. Como el hierro se encuentra en gran cantidad en los productos cárnicos, los vegetarianos tienen un elevado riesgo de desarrollar una anemia ferropénica.

El sulfato ferroso, el gluconato ferroso y el fumarato ferroso se utilizan frecuentemente como suplementos de hierro por vía oral. Los productos de liberación lenta, denominados hierro carbonilo, son más caros pero también menos peligrosos si se produce una exposición accidental en niños porque conceden un tiempo de intervención más largo antes de que se produzcan los efectos tóxicos. El hierro dextrano es un preparado parenteral que puede utilizarse cuando el paciente no puede tomar los preparados orales. Muchos suplementos de hierro contienen también vitamina C porque el hierro la oxida. Se cree también que la vitamina C aumenta la absorción del hierro. Dependiendo del grado de depleción de hierro del paciente y la cantidad de suplemento que tolera sin efectos secundarios significativos, pueden ser necesarios entre 3 y 6 meses de tratamiento.

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