Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes.

 

Inmunosupresores, tolerógenos y inmunoestimulantes.

Consideraciones generales de las alternativas farmacológicas actuales dirigidas a intentar modular la respuesta inmunológica

1.    Las respuesta inmunitarias primarias iniciales pueden ser suprimidas con mayor facilidad que las respuesta secundaria

2.    Los fármacos inmunosupresores actuales no tienen el mismo efecto en todas las respuestas inmunitarias

3.    La probabilidad de inhibir la respuesta inmunológica es mayor cuando se instaura la terapia antes de la exposición al antígeno

4.    Con la utilización de drogas inmunosupresoras, el riesgo a infecciones y neoplasias es significativamente mayor

 

Principales indicaciones clínicas para el empleo de inmunosupresores

·              Trasplante de órganos

·              Reacción de enfermedad hemolítica Rh del neonato

·              Trastornos autoinmunitarios

 

Agente inmunosupresores específicos

En forma arbitraria podríamos agruparlos en:

1.    Glucocorticoides

a.    Prednisona

b.    Metilprednisolona

2.    Anticalcineurinicos

a.    Ciclosporina

b.    Tacrolimus

c.    Sirolimus - Everolimus

3.    Inhibidores de la síntesis de purinas

a.    Mofetil Micofenolato

b.    Azatioprina

4.    Agentes citotóxicos

a.    Ciclofosfamida

b.    Leflunomida (FK-778)

5.    Anticuerpos específicos

a.    Anticuerpos antitimocitos

b.    Anticuerpos antilinfocitos

c.    Inmunoglobulina intravenosa

d.    Inmunoglobulina RH0 (D)

6.    6-Anticuerpos Monoclonales

a.    Muromonab (CD3)

b.    Daclisumab (CD25)

c.    Basiliximab (Rtor de IL 2)

d.    Etanercep, Adalimumab, Infliximab (TNFa)

e.    Alemtuzumab (CD52) 7-Otros: Talidomida, otros anticuerpos, etc.

 

GLUCOCORTICOIDES

PF Como anti inflamatorio inhibe la producción de factores producidos por múltiples células

·         Los efectos en la Rta específica, en gran parte, son por inhibición en la producción de citocinas (Interferón gama, GM-CSF, IL-1,2,3,6, TNF alfa)

·         Estrecha relación entre sistema inmunitario y eje H/ H/ SupraR intentando regular la respuesta inflamatoria ( IL-1)

Usos clínicos :

De inmensa utilidad en aquellas enfermedades originadas por reacciones inmunológicas indeseables (humoral /celular) Efectos adversos Supresión del eje H/H/D, cushingoides.

 

CICLOSPORINA A (CSA)

Familia de polipéptidos cíclicos obtenidos de hongos, muy hidrófoba y lipófila PF. Efecto selectivo contra LT (suprime la Rta celular temprana a estímulos antigénicos y reguladores) Forma un complejo con la ciclofilina y posteriormente con la calcineurina inhibiendo la actividad de fosfatasa Aumenta la expresión de TGFB (inhibidor de la proliferación de linfocitos T estimulado por IL 2)

Utilidad clínica. La indicación principal es el trasplante de órganos sólidos (prevenir RA) Alternativa ante falla de tto convencional en: Sind ocular agudo de Behcet, Uveítis endógena, Psoriasis, AR, Enfermedad de Crohn y síndrome Nefrótico

Efectos adversos: Nefrotoxicidad. HTA. Hirsutismo. Neurotoxicidad. Hipertrofia Gingival. SHU. DBT. Dislipemia. Hepatotoxicidad e intolerancia digestiva.Infecciones

CONVENIENCIA. Puede ser utilizada por vía EV y oral (cápsula o microemulción) *Biodisponibilidad muy variable (20-50 %) *El metabolismo hepático con 30 metabolitos tiene una alta variación interindividual. Se excreta por bilis y por heces *Tiene interferencia con aquellos fármacos que producen inducción del citocromo P 450 Debe realizarse Monitoreo con dosaje en sangre

 

TACROLIMUS

Es un ATB macrólido PF, Inhibe la activación de Linfocitos T al fijarse a proteínas FKBP y posteriormente unirse a la calcineurina e inhibir la fosfatasa de T / S.

Utilidad Clínica Similares indicaciones que la CSA pero la mayor experiencia esta descripta en TX hepático, renal y cardíaco

Efectos adversos Nefrotóxico. Neurotóxico (cefalea, temblor, insomnio). Intolerancia gastrointestinal, HTA. Hirsutismo. DBT.Infecciones

Conveniencia Puede utilizarse por vía EV u oral

Metabolismo hepático

 

AZATIOPRINA PF

Es un antimetabolito purínico, pro fármaco de la 6-mercaptopurina

Se desdobla a 6-mercaptopurina posterior a la exposición de varios nucleófilos como el glutatión, todo lo cual termina con la inhibición de la síntesis de purinas de novo hasta dar Tio IMP como nucleótido fraudulento Tio GMP Tio GTP daño ADN Usos clínicos Desde la aparición de CSA paso a ser de 2° línea en TX

Se utiliza en algunas enfermedades autoinmunitarias como AR refractaria, GMN, Nefropatia Lupica, Crohn, PTI refractaria

Como otros citotóxicos afecta rápidamente a células en proliferación ( MO, GI, etc) Efectos adversos Es teratogenica, produce mutagenicidad y posible carcinogenicidad Como todos, aumenta el riesgo de infecciones. Se ha descrito colestasis Conveniencia Puede ser utilizada por vía Oral y EV. Buena absorción gastrointestinal

Es sustrato de la xantina oxidasa (encargada del catabolismo de las purinas), por lo que el empleo de allopurinol exige disminuir la dosis de Azatioprina 65/70%

 

MICOFENOLATO MOFETILO

Derivado semisintético del ácido micofenólico aislado del moho Penicillium glaucun PF Es inhibidor de la deshidrogenasa de monofosfato de iosina (síntesis de purina de novo)

Los linfocitos B y T utilizan principalmente la vía de novo para la biosíntesis de purinas, a diferencia de las células parenquimatosas y los GR que realizan la recuperación de fragmentos

Suprime la proliferación de linfocitos y el reclutamiento al sitio de inflamación. También la producción de Ac Usos clínicos Es utilizado en trasplante (prevenir RA y en RA refractario) También en EICH que no responde a esteroides y algunos trastornos como la Nefritis lúpica, AR y algunas afecciones dermatológicas.

Efectos Adversos. Los síntomas digestivos (diarrea) son frecuentes, También suele aparecer leucopenia y anemia, Esta descrita reactivación de CMV, enfermedades linfoproliferativas y tumores de piel

Conveniencia Tiene buena absorción oral, que disminuye con antiacidos o colestiramina Es hidrolizado para dar el metabolito activo (ácido micofenólico) *90% se elimina por orina como metabolito en forma de glucurónido

 

CICLOFOSFAMIDA

Pertenece al grupo de las mostazas nitrogenadas de los agentes alqilantes PF Alquila el ADN en células en proliferación con lo cual interfiere en la síntesis y función de este

Si bien afecta ambos linfocitos T y B, la toxicidad es mayor en estos últimos por ser más lenta la recuperación Usos clínicos

Es utilizado en el PRE-TX de MO (dosis altas) y en dosis menores para el tratamiento de diversos cuadros autoinmunes como él LES, Wegener, PTI, AR.

Efectos Adversos Es frecuente la aparición de síntomas digestivos

Aparecen también ulceras en las mucosas y es frecuente la hiperpigmentación cutánea. En el 5-10% de los pacientes se observa cistitis hemorrágica (que disminuye con el empleo de MESNA), más frecuente cuando se emplean dosis > de 50mg/kg. Produce cardiotoxicidad , pancitopenia y la alopecia es frecuente.

Conveniencia: Tiene buena absorción después de una dosis oral y es activada por el citocromo P-450 en hígado

 

SIROLIMUS Y EVEROLIMUS

Son fármacos relativamente nuevos derivados del Streptomyces PF Actúan inhibiendo la calcineurina y esta descrito el bloqueo de la tercer señal de activación del ciclo celular después de unirse a una proteína intra citoplásmica

Es un inhibidor de la síntesis de inmuglobulinas y de la proliferación de células B

También inhibe la respuesta proliferativa de los mononucleares a los factores estimulantes de colonias

Usos clínicos

Se está utilizando generalmente junto con otros inmunosupresores en el trasplante de órganos Continua en investigación para otras situaciones como EICH, procedimientos dermatológicos, en stents coronarios para disminuir la reestenosis

Efectos Adversos Se han reportados efectos como Dislipemia y trombocitopenia. Cuando se utiliza con otros Anticalcineurinicos aumenta la toxicidad de estos.

 

 ANTICUERPOS ESPECÍFICOS

 

GLOBULINA ANTITIMÓCITICA

Inmunoglobulina purificada producida a partir del suero hiperinmunitario de caballos, conejo, corderos o cabras

Se obtiene posterior a la inmunización con linfocitos tímicos humanos PF. La globulina antitimócitica se liga a la superficie de los linfocitos T circulantes y como consecuencia hay linfopenia y disminución de la Rta inmunitaria

Usos clínicos. Tiene indicación en el RA de trasplantes y como tratamiento de inducción para el mismo

Efectos adversos La toxicidad surge de reconocer al compuesto como una proteína extraña que se manifiesta como enfermedad del suero y nefritis. Puede haber fiebre, escalofríos, leucopenia, erupciones y trombocitopenia. Esta descripta la aparición de anafilaxia

Conveniencia: Se utiliza por vía EV central y se pasa diluida en solución salina en varias horas

 

ANTICUERPO MONOCLONAL MUROMONAB-CD3

Es un Ac murino que por ser monoclonal produce una respuesta supresora más constante y predecible PF Al unirse al CD3 impide el acceso del antígeno y por lo tanto su reconocimiento Están descriptos otros efectos que culminan con la lisis de los linfocitos T y liberación de citocinas

Usos clínicos. Se ha utilizado en trasplante de órganos como tratamiento del RA y en inducción

Efectos adversos. Síndrome de liberación de citocinas ( desde un cuadro símil resfriado hasta edema agudo de pulmón y shock) En SNC (edema cerebral, meningitis aséptica, cefalea, convulsiones) Con su empleo aumenta el riesgo de infecciones y neoplasias (cáncer de piel y cuadros proliferativos)

 

INMUNOGLOBULINA ANTI-RH0 (D)

Es una solución de inmunoglobulina humana que contiene un alto titulo de Ac contra el Ag Rh (D) PF. El Ac primario que se forma por reacción a un Ag heterólogo puede ser bloqueado si se administra en forma pasiva un Ac específico en el momento de la primera exposición Usos clínicos

Gestante Rh-negativo puede ser sensibilizada al antígeno D “heterólogo” de su neonato o feto Rh positivo al nacer, aborto espontáneo o embarazo ectópico. Indicada como protector de la eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica del neonato.

Conveniencia: Se utiliza por vía IM y tiene V1/2 de 21 a 29 días

 

 

INMUNOESTIMULANTES

 

Generalidades

·         Son fármacos creado con el objeto de beneficiar a personas con alguna inmunodeficiencia

·         Tienen la limitación de ser pocos específicos, es decir generalizado a todo el sistema inmunitario

·         Otra limitación es que el efecto logrado es pequeño

·         Podría esta indicado en pacientes con SIDA, enfermedades infecciosas crónicas y en algunos tipos de cáncer, en particular cuadro que afecten el sistema linfático

 

Agentes inmunoestimulantes específicos

·         Coadyuvantes Naturales

o   Bacilo de Calmette –Guérin

o   Inmuglobulinas

·         Agentes sintéticos

o   Levamisol

o   Isoprinocina

·         Citocinas

o   Interferón alfa y beta

o   Interleuquina 2

 

Coadyuvantes naturales 

Bacilo de Calmette- Guérin

BCG (cepa atenuada de Mycobacterium bovis) PF

Ejerce su efecto primario sobre linfocitos T y esta descripta la estimulación de células citolíticas naturales

Usos clínicos cáncer de vejiga en instilación

Efectos Adversos Entre los efectos adversos están los escalofríos, fiebre, malestar general, enfermedad por imunocomplejos

 

Inmuglobulina humana

Se prepara de un depósito de varios donantes sanos y no esta dirigida contra ningún antígeno específico PF.

Se espera que este pool de anticuerpos tenga un efecto normalizador sobre la Rta inmunológica del paciente

Usos clínicos Es utilizada en cuadros hematológicos: PTI refractaria, agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable combinada, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedades infecciosas como sarampión y hepatitis

Efectos adversos *La posible toxicidad incluye acciones alérgicas como anafilaxia y la posibilidad de exposición a VHB o HIV

 

Agentes sintéticos

 

Levamisol:

originariamente “antihelmíntico” y posteriormente se vio que puede intensificar la inmunidad mediada por células T. Se lo ha utilizado en E Hodgkin y en el cáncer colorrectal

Isoprinosina:

Agente sintético que incrementa la citotoxicidad de la NK y también de células T y monocitos

 

Citocinas

Son un grupo de proteínas producidas por leucocitos y células similares con funciones precisas en el sistema inmunitario

Por ADN recombinante permite la producción de citocinas purificadas como interferones, GM-CSF, etc.

El interferón alfa a mostrado efectos que culminan en activación de macrófagos, linfocitos T y células asesinas

Mostró efecto clínico en algunos canceres como LMC y Kaposi, así como varias infecciones por virus

La IL2 se comercializa por su capacidad de estimular la producción de linfocitos T

Es utilizada en el melanoma metastásico y en el cáncer de células renales

Produce intensa hipotensión con toxicidad cardiovascular que puede ser mortal, edema agudo de pulmón, supresión de MO, toxicidad en el SNC